FARMACODYNAMIEK - PROF PJ GUNS

1

FARMACODYNAMIEK - PROF PJ GUNS

INLEIDING

Bestaat uit 2 delen:

• Farmacodynamiek → gaat over het werkingsmechanisme van een farmacon (wat

doet het geneesmiddel in een organisme?)

• Farmacokinetiek → gaat over wat er met het farmacon gebeurt in een patiënt (wat

doet een organisme met het geneesmiddel)

Examen:

• Leerstof is de syllabus (CD) en de slides
• Examen is schriftelijk en bestaat uit 40 meerkeuzevragen met verhoogde cesuur.

GENEESMIDDELENONTWIKKELING

Preclinical is de proefdierfase → duurt al ruim 5 jaar. De effectiviteit wordt onderzocht en de veiligheid van het geneesmiddel.

De klinische fase bestaat uit 3 fasen, waarin we de geneesmiddelen aan proefpersonen gaan toedienen.Beginnend met een lage dosis en deze dan langzaamaan verhogen. Op die manier kun je zien wat het geneesmiddel doet in het lichaam en wat de gevolgen zullen zijn. In fase 2 gaan we het geneesmiddel al toedienen aan patiënten om die te genezen.

Je bent dus 10-12 jaar verder voor een geneesmiddel op de markt komt. Kostprijs

geneesmiddel: 1 miljard euro.

Drug discovery: cellen in kweek brengen, manipuleren dat ze specifieke doelwitten tot expressie brengen Preclinical: in proefdieren kijken. Studies doen om de farmacokinetiek verder te bekijken.Op een tiental compounds.Clinical trial: in verschillende fases het toedienen, welke concentratie heb je nodig om een effect te bekomen (fase1), farmacokinetiek. In fase 2 ga je kijken naar patiënten en in fase 3 is er een uitgebreidere klinische studie waarin je de werkzaamheid verder wilt documenteren als ook de ongewenste effecten beter inschatten.

• / 8

2

HOOFDSTUK 1 - AANGRIJPINGSPUNTEN VAN GENEESMIDDELEN

1.1 WAT IS EEN GENEESMIDDEL?

Hiernaast zie je een grafiek met deeltjes met hun grootte in moleculairgewicht (in Daltons).Typisch zijn de meeste geneesmiddelen small molecules, zoals aspirine. Ze zijn vaak oraal actief en vrij stabiel.

Recent zijn er ook biologicals, monoclonale antilichamen, die een stuk groter zijn dan de small molecules, op de markt gekomen.Ze zijn selectiever, waardoor ze beter op hun doelwit kunnen inwerken. Ze moeten wel intraveneus worden toegediend en ze zijn vaak ook niet stabiel (geen orale toediening). Hoe groter het molecuul, hoe moeilijker ze doorheen een plasmamembraan kunnen passeren.

Biologicals zijn dus monoclonaire antilichamen.Deze kunnen 100% humaan zijn, maar ook (deels) van een muis. Qua naamgeving eindigen ze allemaal op -mab. Zijn vooral populair in chemotherapie. Bij humane antilichamen heb je lagere potentiaal voor immunogeniciteit (het vermogen om de productie van antistoffen te stimuleren en een immuunrespons te induceren).

Chemische selectiviteit van een geneesmiddel → Dit is de belangrijkste selectiviteit van een geneesmiddel. Deze is hoger voor antilichamen. De chemische structuur is van groot belang bij de binding aan receptoren. Haal je er een aminozuur af of is het aminozuur in spiegelbeeld, dan kan het zijn dat het geneesmiddel inactief wordt. Hoe selectief: chemisch (angiotensine gaat op de receptor binden, gebeurd doordat dit een ruimtelijke conformatie heeft. Als je er 1 AZ af knipt krijg je een inactief product, L en D).

Biologische specificiteit van een geneesmiddel → Het doelwit van het geneesmiddel, de receptor. Kan in bepaalde delen van het lichaam in verhoogde aantallen aanwezig zijn of op bepaalde plaatsen zelfs helemaal niet. Angiotensine II receptoren komen bijv. wel voor in bloedvaten (zorgen voor een vasoconstrictie), maar niet in het gastro-intestinaal systeem.Toch is deze biologische selectiviteit niet absoluut en kunnen er op andere weefsels toch receptoren voorkomen, wat voor ongewenste effecten kan zorgen. ACE inhibitoren gaan specifiek interageren met deze angiotensine receptoren (hartfalen, hypertensie) maar geen geen effect hebben op het SVS.

• / 8

3

1.2 AANGRIJPINGSPUNTEN VAN GENEESMIDDELEN AAN DE HAND VAN 4

VOORBEELDEN

Hoe werkt het, waar werkt het en wat zijn de bijwerkingen? Agonist = stimuleert receptor.Antagonist = bindt receptor en veroorzaakt geen effect. Geneesmiddelen kunnen ook inwerken op ionen kanalen, ze kunnen deze blokken of ze kunnen dienst doen als modulators om zo het openen en sluiten van de kanalen te moduleren. Een pro-drug is een geneesmiddel dat in het lichaam geactiveerd wordt.

Agonist:

• Affiniteit/binding
• Effectiviteit/effect

Antagonist:

• Geen affiniteit
• Geen effect →

‘blokker’

Blokker is eerder bij een ionkanaal.

VOORBEELD 1: MAAG(ZUUR)KLACHTEN

Hieronder vallen ook maagzweren als onderliggende pathologie → zweren in oesophagus, maag of duodenum.

Oorzaken van maagklachten zijn vaak een verhoogde productie van maagzuur of de remming van geïnhibeerde systemen, zoals prostaglandines. Intussen weten we ook dat het niet enkel maagzuur is maar ook een bepaalde bacterie, namelijk helicobacter pylori.

• Geneesmiddelen gaan als doel hebben om deze maagzuurproductie te verminderen

en om de geïnhibeerde systemen weer te stimuleren (zorgen voor een beschermende mucus laag). Om de bacterie te bestrijden, zal antibiotica worden voorgeschreven.

ANTACIDA: FYSIOLOGISCHE WERKING

Makkelijkste manier van behandeling is antacida toedienen. Dit zijn geneesmiddelen die puur fysiochemisch werken. Het zijn bases die het maagzuur gaan neutraliseren. Het zijn zouten.

Je hebt niet-absorbeerbare antacida, zoals natriumcarbonaat, magnesiumhydroxide en aluminiumhydroxide en je hebt absorbeerbare antacida, zoals natriumwaterstofcarbonaat.

• Bij patiënten met een hoge bloeddruk worden de niet-

absorbeerbare antacida aangeraden, omdat bij de absorbeerbare antacida natrium wordt opgenomen in de bloedbaan, wat zorgt voor een verhoogde osmotische waarde 3 / 8

4

van het bloed en dus uiteindelijk een stijging van de bloeddruk.

• Bij patiënten met risico op obstipatie ga je eerder magnesiumhydroxide gebruiken,

omdat aluminium eerder obstipatie veroorzaakt.

Je gaat ze in relatief grote hoeveelheden toedienen, omdat ze niet-selectief werken.

INHIBITIE VAN DE ZUURSECRETIE

Er zijn nog twee manieren om de werking van het zuur te inhiberen, naast het neutraliseren

door antacida:

• Je kan een beschermende laag laten vormen op de maagmucosa (fysische barrière)
• Je kan de maagzuurproductie remmen door in te werken op de protonenpompen

(H+K+-ATPase) in de pariëtale cellen (pompen protonen actief in het maaglumen, uitgewisseld met kalium), die onder controle staan van histamine (positief effect op de maagzuursecretie) en prostaglandinen (negatief effect op de maagzuursecretie).

Het beschermende laagje op de maagmucosa ontstaat door sucralfaat of alginaat. Dit zijn lange ketens van suikers (polymeren) die niet heel selectief zijn, vandaar dat de beschermende laag dan niet enkel in de maag voorkomt, maar in het hele gastro-intestinale stelsel.

Je kan op 3 manieren inwerken op de protonenpompen in de pariëtale cellen:

• Via antagonisten die inwerken op de receptoren voor de

hoofdprikkels voor maagsecretie. Dit zijn histamine, gastrine en acetylcholine, waarvan histamine de belangrijkste is om te onthouden. Wanneer je de maagsecretie wilt inhiberen, ga je voor histamine competitieve reversibele histamine 2 antagonisten toedienen. Deze binden aan de histamine 2 receptoren, zodat histamine niet meer kan binden. Deze histamine 2 receptoren komen enkel voor in de maag.(Histamine 1 receptoren komen voor over het gehele lichaam). 4 / 8